Таксотер в сочетании с платиновыми производными при НМРЛ 3-4 стадии.

В собственной клинике мы в период 1995-2000 годы осуществили терапию 67 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого 3-4 стадии с применением сочетания таксанов (Таксотер/Таксол) и платиновых производных (карбоплатин/цисплатин). Из них 25 пациентам был прописан однократно карбоплатин AUC=6 + 175 мг/м2 Таксол, каждые 21 день. Общая эффективность равнялась 33,3. При этом в 4,7% случаев наблюдалась полная регрессия образования.

Режим 80 мг/м2 цисплатин каждые 21 день + 175 мг/м2 Таксол был прописан 17 пациентам. Общая эффективность равнялась 43,8%. У 6,3% зафиксирована полная регрессия образования.

Сочетание карбоплатин AUC=6  + 75 мг/м2 Таксотер каждый 21 день было прописано 9 пациентам. Общая эффективность равнялась 22,2% (исключительно частичные регрессии).

75 мг/м2 цисплатин + 75 мг/м2 таксотер каждый 21 день были прописаны 16 пациентам. Общая эффективность – 37,5%, полные регрессии зафиксированы у 6,3%.

Также контроль опухолевого роста (стабилизация после общего эффекта и сам общий эффект) в данных группах равнялся соответственно 71,4, 81,3, 55,5 и 68,8%. Нейтропения 3-4 степени являлась ключевым видом токсичности, соответственно 23,3, 36,8, 25,6 и 32 процента. В группах, которые принимали цисплатин, более часто фиксировались астения, нефро- и нейротоксичность.

Сочетание производных платины и Навельбина при немелкоклеточном раке лёгкого 3-4 стадии.

Depierre и соавторы в 1994 году (85) издал итоги изыскания (рандомизированного) по оценке (сравнительной) эффекта от применения Навельбина в качестве монотерапии и сочетания цисплатин + Навельбин (NP). Зафиксировано бесспорные достоинства режима NP (ОЭ 48% против 17% при монотерапии). Важно, что зафиксирована хорошая переносимость сочетания NP, и это при том, что показатель токсичности данной комбинации существенно более высокая, чем при монотерапии Навельбином: соотвественно, нейротоксичность (2-3 степень) – 18 и 7% пациентов, нейтропения – 89 и 64%, рвота и тошнота – 23 и 5%.

Wozniac и соавторы в 1998 году (86) в данных ASCO опубликовал информацию по сопоставлению эффекта от монорожимов химиотерапии цисплатином (Р) и сочетания NP. Итоги изыскания выявили очевидное повышение прямой эффективности и улучшение дальних итогов. Выживаемость (однолетняя) в группе Р равнялась 20%, а в группе NP – 36% (86).

Информация ряда изысканий по второй фазе клинического изыскания сочетания цисплатин + Навельбин дана в таблице 12.

Таблица 12. вторая фаза изысканий по второй фазе исследования сочетания цисплатин + Навельбин у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого 3-4 стадии, которые ранее не лечились.

Н. и. -  информация отсутствует

Сочетание цисплатин + Навельбин в нашей клинике в рамках разнообразных медицинских программ было прописано 44 ранее не леченым пациентам с немелкоклеточным раком лёгкого 3-4 стадии. Цисплатин вводился в первый день в количестве 100 мг/м2 и Нивельбин использовался в 1, 8, 15 и 22 дни  количестве 25 мг/м2. лечебный цикл составлял 4 недели. Общая эффективность терапии зафиксирована у 43,2 пациентов, у 2,3% из них отмечалась полная регрессия образования. Также у 22,7% зарегистрирована стабилизация процесса. Медиана выживаемости равнялась 46 неделям при выживаемости в течение одного года 38,6%. Ключевым типом токсичности была нейротоксичность 1-2 степени – 4,5% пациентов, анемия 3-4 степени – 22,7%, нейтропения 3-4 степени – 77,2%.

Применение вместо цисплатина карбоплатина с Нивельбином даёт возможность уменьшить нефро- и нейротоксичность (негематологическую токсичность) не снижая при этом общий эффект воздействия.

Информация по второй фазе исследования сочетания карбоплатина и Навельбина дана в таблице 13.

Таблица 13.

Вторая фаза клинического исследования сочетания Карбоплатина и Нивельбина.

Сочетание  цисплатин + Гемзар при немелкоклеточном раке лёгкого 3-4 стадии.

Sandler и соавторы в 1999 году (94) обнародовали итоги изыскания (рандомизированного) по сопоставлению сочетания цисплатин + Гемзар (GP) и монотерапии цисплатина (Р) у 522 больных с немелкоклеточным раком лёгкого 3-4 стадии. Эффект терапии и отдалённые итоги описаны в таблице 14.

 Таблица 14.

Сопоставление эффекта  цисплатина (монотерапия) и сочетания цисплатин + Гемзар

у пациентов ранее нелеченных с немелкоклеточным раком лёгкого 3-4 стадии.

Сочетание GP выявилось эффективнее почти в три раза (30,4%), чем монорежим Р (11,1%). Медиана выживаемости и медиана продолжительности эффекта также отмечались большими в группе GP.

Сопоставление Гемзара в качестве монотерапии с сочетанием GP у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого 4 стадии (95) тоже выявило преимущество по прямой эффективности комбинированного режима химиотерапии. Но без улучшения (достоверного) отдалённых итогов (Данные приведены в таблице 15).

Таблица 15.

Рандомизированное изыскание сочетания цисплатин + Гемзар с Гемзаром в монорежиме.

Информация ряда изысканий с применением разных режимов по второй фазе исследования (клинического) сочетания цисплатин + Гемзар дана в таблице 16.

 Таблица 16.

Вторая фаза исследования сочетания цисплатин + Гемзар (GP)

у пациентовс  немелкоклеточным раком лёгкого 3-4 стадии, ранее нелеченных.

Н. и. -  информация отсутствует

Из таблицы 16 мы видим, что одноразовая дозировка Гемзара изменялась в пределах 1000-1500 мг/м2 при еженедельной терапии с длительностью цикла 4 недели. Цисплатин применялся один раз в месяц в количестве 80-100 мг/м2. улучшение объективного характера зафиксировано у 29-54% пациентов, а в двух изысканиях были отмечены полные регрессии образований. Самыми клинически существенными эффектами токсичности в данных изысканиях являлись тромбоцитопения, нейтропения и анемия (гематологическая). Но, обычно они являлись обратимыми и к очередному использованию цисплатина их показатели восстанавливались. Самой частой причиной пропуска дозировки препарата являлись  анемия (99) и нейтропения (96). Отмена терапии в двух изысканиях осуществлялась из-за побочных явлений и равнялась 3,7 и 7,5%. Частота эпизодов уменьшения либо пропуска приёма препарата увеличивалась с числом осуществлённых лечебных циклов и достигала почти 50 процентов на шестом цикле.

Было осуществлено 6 изысканий по второй фазе, которые определяли воздействие режима использования цисплатина и Гемзара на эффект от химиотерапии комбинированного вида у пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого. Во всех изысканиях Гемзар применяли в дозировках от 1000 до 1500 мг/м2 каждые 28 дней в 1, 8, и 15 дни. Отдалённые итоги, эффект от терапии и характеристика пациентов даны в таблице 17.

Таблица 17.

Воздействие режима применения цисплатина и Гемзара на выживаемость и эффективность при осуществлении химиотерапии комбинированного типа у пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (103).

Эта информация подверглась анализу с учётом воздействия факторов прогностического характера. В итоге было продемонстрировано, что использование цисплатина в 15 и во 2 день цикла связано с лучшей выживаемостью и наибольшим эффектом.

Впоследствии в рамках третьей фазы изысканий (клинических), были осуществлены изыскания (рандомизированные) по сопоставлению GP режима со стандартным ЕР режимом (104). Данные приведены в таблице 18.

Таблица 18.

Сопоставление эффективности сочетания ЕР и сочетания цисплатин + Гемзар при немелкоклеточном раке лёгкого 3-4 стадии.

Сочетание GP по эффективности превосходило сочетание ЕР (40,6% против 21,9%, р=0,02).Больший эффект соединялся с подтверждённым повышением времени до прогрессирования болезни (соответственно – 6,9 и 4,3 месяца, р=0,01). При этом ухудшения жизненного качества не фиксировалось. Достоверных статистически различий в выживаемости в первой и во второй группах не отмечалось (соответственно – 8,7 и 7,2 месяца, р=0,18). 

Собственный опыт использования сочетания цисплатин + Гемзар основывается на терапии 20 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого 3-4 стадии, которые ранее курс химиотерапии не проходили. Гемзар прописывался в 1 и 8 дни в количестве 1250 мг/м2 и цисплатин – в первый день в количестве 75 мг/м2. общий эффект терапии равнялся 33,3%. Полных регрессий не фиксировалось. Контроль опухолевого роста равнялся 86,6 процентам. У 13,4% пациентов фиксировалась тромбоцитопения, у такого же количества – анемия, у 20 % - 3-4 степень нейтропении.

Сочетание цисплатина и иринотекана при немелкоклеточном раке лёгкого 3-4 стадии.

После получения информации о синергизме цисплатина и иринотекана в исследовании, это сочетание исследовалось в клинических изысканиях у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого распространённого типа. Применялись различные режимы терапии (Данные представлены в таблице 19).

Таблица 19.

Вторая фаза клинического исследования сочетания цисплатина и иринотекана при немелкоклеточным раком лёгкого 3-4 стадии.

Максимальный эффект в 52 процента был достигнут в изысканиях Masuda и соавторов. Выживаемость ( её медиана) равнялась 10,2 месяцам (8,8 месяцев – 4 стадия, 11,3 – 3 стадия). Наиболее частыми побочными явлениями являлись диарея 3-4 степени (19% пациентов), рвота и тошнота 3-4 степени (35%), анемия 3-4 степени (35%) и нейтропения 4 степени (38%). В процессе первого лечебного курса только 52% пациентов получили все три дозы иринотекана, которые были предусмотрены. Большой эффект этого лечебного режима стал поводом для осуществления третьей фазы исследования сочетания цисплатин + иринотекан в сравнении с традиционным японским сочетанием виндезина и иринотекана и с монотерапией иринотеканом. Лечебные режимы и итоги терапии даны в таблице 20. всего в изыскании принимали участие 398 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого 3-4 стадии.

Таблица 20.

Третья фаза исследования сочетания цисплатина и иринотекана при немелкоклеточном раке лёгкого 3-4 стадии.

Общий эффект у пациентов, принимавших цисплатин + иринотекан (43%), был больше, нежели в группе тех, кто принимал монотерапию иринотеканом (21%) либо терапию сочетанием цисплатин + виндезин (31%). При этом, во всех трёх группах медиана выживаемости была почти идентичной – соответственно 11,6, 10,6 и 10,9 месяцев. В подгруппе пациентов с 4 стадией болезни выживаемость у больных, которым был прописан цисплатин + иринотекан, оказалась немного выше, чем в остальных группах – соответственно 12,4, 9,7 и 8,7 месяцев. Идентичные итоги были отмечены ещё в одном изыскании по третьей фазе, при сопоставлении сочетаний цисплатин + виндезин и цисплатин + иринотекан (108).    

При исследовании альтернативного режима с использованием еженедельно цисплатина в количестве 30 мг/м2 х 4 в комбинации с иринотеканом в количестве 65 мг/м2 х 4 и длительностью цикла 42 дня. Общая эффективность равнялись 42 процентам, а выживаемость (её медиана) – 11,3 месяцев (106). Следует заметить, что нейтропения фебрильная и нейтропения 3-4 степени при использовании цисплатина еженедельно, фиксировалась реже, нежели при одноразовом применении – у 4 % пациентов против 11,5% и у 26 % пациентов против  46,1%. Интенсивность дозировки иринотекана при этом была 89%. Как видим, сочетание цисплатина и иринотекана в режиме еженедельного введения является достаточно перспективным как первая линия химотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого 3-4 стадии.