Сб, 23.09.2017, 7:38 PM
Приветствую Вас Гость | RSS
 
A  B  C  D  E  F  G  H  I  J  K  L  M  N  O  P  Q  R  S  T  U  V  W  X  Y  Z
Главная Терапия немелкоклеточного рака лёгкого 3-4 стадии. Новые направления.РегистрацияВход
Меню сайта
Статистика

Терапия немелкоклеточного рака лёгкого 3-4 стадии. Новые направления.


Одним из вероятных направлений повышения итогов терапии немелкоклеточного рака легкого, возможно, является последующая интенсификация терапевтических режимов на базе изученных цитостатических препаратов, исследование схем, которые не имеют платиновых производных, альтернирующих схем терапии, трёхкомпонентных режимов и пр. Тем не менее, итоги ECOG-1594 доказывают, что на данный момент времени удалось добиться некоторого плато терапевтического эффекта. Следует развивать новейшие подходы для последующего прогресса.

Также перспективным представляется направление, разработать которое получилось за счёт достижений и успехов в сфере биологии (молекулярной), которое предусматривает поиск путей влияния на агенты (таргентные).

Одной из этих мишеней-агентов есть, связанный с опухолевым ростом, ангиогенез. Есть несколько путей блокирования ангиогенеза. Прежде всего, применение подавителей металлопротеиназ (матриксных) (161). Они противостоят ангиогенезу, осуществляя блокаду ферментов, которые растворены в матриксе (внеклеточном). Поломка протеинов матрикса сначала вызывает усилении роста опухоли без формирования новых сосудов (кровеносных). Они будут нужны для последующего роста при достижении величины диаметра опухоли 0,2-2 миллиметра (162). Подавители маримастат и приномастат (металлопротеиназы матрикса) исследуются при НМРЛ по второй фазе: плацебо либо приномастат + комбинированная схема карбоплатин + Таксол, и плацебо либо маримастат в комплексе с любой химиотерапией стандартного вида при немелкоклеточном раке лёгкого.

Вторым путём блокировки ангиогенеза признаётся применение антител, которые сориентированы против эндотелиального сосудистого фактора роста (его рецептора) RhyMAB VEGF (163). Итоги исследования данного лекарственного средства в сочетании с лечением по второй фазе показали повышение выживаемости, но у 4 пациентов образовалось лёгочное фатальное кровотечение, что вызвало необходимость отмены исследования.

Также блокировать ангиогенез можно при помощи подавителей тирозинкиназы (эндотелиальной) и пептидов, которые блокируют эндотелиальный сосудистый фактор (эндостатин и ангиостатин) (164).

Иной точкой приложения может быть пролиферация опухолевая. Есть несколько возможностей блокирования её. Первая – противодействие взаимовлиянию эпидермального фактора роста (его рецептору) либо лигандов этого фактора (165). Вторая возможность – подавление тирозинкиназы рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). Агенты Тарцева (OSI-774) и Иресса (ZD-1839) могут блокировать EGFR- тирозинкиназу. Оба данных лекарственных средства могут служить причиной регрессии (частичной) опухоли у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, которые ранее получали лечение (167,168). Полагают, что они имеют цитологическую эффективность, механизм влияния которой не исследован. В предкоинических изысканиях было продемонстрировано значительное повышение активности противоопухолевого плана Ирессы в сочетании с разнообразными цитостатическими  препаратами, особенно с таксанами и производными платины.

В данных ASCO 2002 г обнародованы сведения клинического исследования Ирессы в монорежиме при немелкоклеточном раке лёгкого. Иресса прописывалась в количестве 250 мг вовнутрь в сутки каждый день. Подавляющая часть пациентов в данных изысканиях до этого использовали химотерапию, в большинстве – платиновые производные с таксанами. Общий непосредственный эффект являлся не высоким – стабилизация у 22,3% и у 20,2% пациентов, частичная регрессия у 5,% и 6,4% (169,170). Переносимость была удовлетворительная, токсичность 1-2 степени зафиксирована в виде анорексии, слабости, боли в костях, тошноты, кожной сыпи. Отмечалось, что эффект терапии не имел зависимости от предыдущего лечения, а обуславливался общим состоянием пациентов и вариантом (гистологическим) злокачественного образования (более часто явление фиксировалось у пациентов с аденокарциномой) (169). Сейчас анализируют итоги третье фазы исследования Ирессы в сочетании с режимом карбоплатин + Таксол либо цисплатин + Гемзар.

Примерно в 30% аденокарцином бронхогенных наблюдаются ras мутации, приводящие к экспрессии протеина ras, который усиливает дифференцировку и рост клеток. Для попадания в клетку ras протеина и начала трансдукции (сигнальной) требуется фарнезил, процесс подвергается катализу фарнезилтрансферазой. Подавители фарнезилтрансферазы исследовались в изысканиях по первой фазе. В одном изыскании фиксировались регрессии (частичные) при немелкоклеточном раке лёгкого при применении лекарственного средства лонафарниб (SCH 66336) (172). В одном из изысканий из 7 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого установлены 4 продолжительных стабилизации (16-63 недели) и одна регрессия (частичная) (173). SCH 66336 исследовался после рецидивов (первого и второго) в сочетании с Таксолом (175,174). Из 22 пациентов (у 11 из них был немелкоклеточный рак лёгкого рефракторного типа) восемь человек добились достоверного улучшения, при этом пятеро из них являлись к предыдущей терапии резистентными. У этих пациентов тоже была зафиксирована стабилизация (3). У пациентов, которые ранее получили одну и больше схем лечения, зафиксированы две стабилизации и 4 эффекта частичного характера. Во второё фазе SCH 66336 исследовался в сочетании с Таксолом у пациентов, прогрессирующих на схемах с Таксаном (175). Из 21 пациента, которые были оценены, отмечено 11 стабилизаций и один эффект частичного плана. Токсичность (дозолимитирующая) Лонафарниба – нейропатия периферическая, слабость, расстройства функциональности печени, диарея, миелосупрессия.

Второй подавитель фарнезилтрансферазы – Зарнестра (R115777) тоже исследуется с химиотерапией, включая и при немелкоклеточном раке лёгкого (178,177,176). Также осуществляются изыскания по исследованию Зарнестра как профилактики химического характера рака лёгкого в группе с высоким риском.

Другая мишень – рецепторы HER-2. Его гиперэкспрессия отмечается у четверти пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (179). Моноклональное трастузумаб антитело, которое является специфическим для протеина HER-2, исследуется в монолечении и в сочетании с химиолечением по второё фазе при немелкоклеточном раке лёгкого.

Расстройство регуляции апоптоза нередко фиксируется при немелкоклеточном раке лёгкого, в итоге этого увеличивается резистентность к лучевой и химиотерапии (180).

На апоптоз оказывают воздействие ряд факторов, в том числе и активность (проапоптотическая) супрессоров опухольных генов PTEN (182) и  р53 (181). Противоположное воздействие имеет семейство протеинкиназ С и Bcl-2 (183). Также подавители липооксигеназы (185) и подавитель СОХ-2 (184) могут увеличивать апоптоз, как думают, из-за своего влияния на метаболизм (липидный).

Регуляция апоптоза базируется на двух механизмах: первый происходит через рецепторы, которые расположены на поверхности клеток и через лиганды. Аро-2 лиганд/TRAIL и fas-лиганд индуцируются апоптозом, что было продемонстрировано на линиях клеток рака лёгкого (187,186). Но, fas-лиганд не способен применяться в клинических условиях, так как имеет большую токсичность. предклинические исследования Аро-2 лиганд /TRAIL проходят сейчас. Ряд цитостатиков (например, этопозид – подавитель топоизомеразы II), повышают его секрецию в клетках опухоли, увеличивая возможность Аро-2 лиганд /TRAIL и этопозида приостанавливать рост клеток (188).

Другой регулирующий механизм производится через цитохром С и митохондрии (190,189). Одной из первых схем, которая была направлена на увеличение при НМРЛ апоптоза, являлось применение вектора вируса для введения в опухоль гена р53, если была его мутация, либо его отсутствие. Регрессия злокачественного образования фиксировалась у трёх пациентов из девяти при немелкоклеточном раке лёгкого (при введении р53 через пункциональную иглу или при эндобронхиальном введении в опухоль) (191). При исследовании биопсийного материала было установлено, что апоптоз усиливается после использования р53. Но этот локальный способ не годится для осуществления системного лечения. 

Иной путь увеличения активности апоптоза представляет собой блокирование ферментов семейства протеинкиназы С (192). Наличие множества изоформ протеинкиназы С не даёт возможность разработать особые подавители. Протеинкиназу С можно блокировать антисенснуклеотидами (193). Например, ISIS 3521, который исследовался в сочетании с карбоплатином и Таксолом (217). По итогам первой-второй фазы клинических изысканий достоверный ответ равнялся 42%, однолетняя выживаемость составила 75%, медиана выживаемости – 19 месяцев, временная медиана до прогрессирования – 6,6 месяца, что выше итогов использования лишь химиотерапии (195,196). Сейчас идёт рандомизированное изыскание по второё фазе.

Второй подавитель протеинкиназы С - UCN-01, представляющий собой стауроспориновое производное, на данный момент исследуется в комбинации с химиолечением по первой фазе при немелкоклеточном раке лёгкого (192).

Бриостатин, не имея блокирующего эффекта на протеинкиназу С, может уменьшать её активность за счёт расстройства генной регуляции тех генов, которые осуществляют координацию данных ферментов (192).

При раках эпителиального типа повышается  число фосфолипидов (мембранных), метаболизирующихся в кислоту арахидоновую под влиянием PLA2 (фосфолипазы А2) (197). Увеличение в цитоплазме уровня PLA2 фиксируется при лёгочном раке, с мутациями ras (198). Повышение cPLA2 –индуцированных фосфолипидов (мембранных) вызывает увеличение концентрации кислоты арахидоновой. СОХ-2 (циклооксигеназа 2) представляет собой фермент, который метоболизирует в простогландин Н2 последнюю, а простогландин преобразовывается в тромбоксан А2 или в PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 под влиянием разных ферментов (198). Увеличение циклооксигеназа 2 имеет большое значение для процессов малигнизации. Большая концентрация циклооксигеназа 2 фиксируется в клетках опухоли при раке лёгкого и в лёгочных тканях при предопухолевых явлениях (199,200,201,202). Пациенты с раком лёгкого с увеличенным количеством в клетках СОХ-2 обладают худшим прогнозом (203,204).

Исходя из вышеизложенного, можно сказать, что СОХ2 является мишенью для противоопухолевого лечения. В изысканиях было продемонстрировано, что продолжительное применение ингибиторов (неспецифических) СОХ (противовоспалительные нестероидные средства или аспирин) уменьшают опасность формирования рака лёгкого (205). Изыскания продемонстрировали, что ряд противовоспалительных нестероидных средств и ингибиторы (специфические) СОХ способны приостанавливать рост на клеточных линиях и опухолях (ксенографтных) рака лёгкого у человека на мышах (бестимусных) (206,207). Сочетание этих лекарственных средств с цитостатическими препаратами обладает синергидным и аддитивным эффектом. Кроме того, блокирование СОХ-2 обеспечивает уменьшение уровня VEGF и простагландинов, а также увеличивает антиангиогенную эффективность (208). Подавители СОХ-2 (например, целекоксиб) исследуются для  терапии рака лёгкого в сочетании с цитостатическими препаратами (карбоплатином и Таксолом) и для профилактики рака.

Метаболит противовоспалительных нестероидных средств экзисулинд тоже исследуется в качестве терапевтического и профилактического препарата при раке лёгкого. В клинических изысканиях по первой/второй фазе используют экзисулинд в сочетании с доцетакселом у пациентов с рецидивом рака (209). LOX (липооксигеназы) принимают участие в метаболизме кислоты арахидоновой (197). Часть из них(15-LOX-2 и 15-LOX-1) имеют антиканцерогенный эффект.

Большое значение в иммунологических реакциях и в дифференцировке и росте апоптозных клеток имеют ретиноиды (210). Они могут подавлять дифференцировку и рост клеток и представляют собой триггерный апоптозный механизм, включая и линии клеток рака лёгкого.

Есть два типа рецепторов к ретиноидам. Это - ретиноидные Х-рецепторы и RAR (кислоты ретиноидные).

LGD 1069 (бексаротин), приостанавливает рост разнообразных злокачественных образований (в основном метаплазию эпителия (бронхиального) in vitro и плоскоклеточных опухолей), связываясь с рецепторами х-ретиноидными (211). Соавторы и Khuri (212) осуществили первую/вторую фазу исследований бексаротина в сочетании с цисплатином и Навельбином у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого ранее нелеченным. Беспристрастная эффективность зафиксирована у 28% пациентов, двухлетняя выживаемост составила 28%, а медиана выживаемости равнялась 14 месяцам. Данные итоги выше тех, которые были получены при использовании лишь лечения цисплатином и Навельбином (195). Осуществляются добавочные рандомизированные изыскания.

Вакцинотерапия исследуется на данный момент в качестве одного из способов терапии злокачественных образований. Антигенами предложено применять опухолевые модифицированные клетки. В первой фазе у пациентов с запущенными и ранними стадиями немелкоклеточного рака лёгкого (213) регрессии фиксировались при малой распространённости процесса развития опухоли, увеличение выживаемости без рецидивов установлено у нескольких пациентов, которые прошли резекции.

Опухолевая биотерапия на сегодня лишь в начале своего развития. Для выбора менее токсичного и более рационального способа терапии следует изучить профиль (биохимический) каждого пациента, что обуславливает возможность того, что впоследствии подход к терапии будет индивидуальным. Genotipic International Lung Trial (GILT), формируемое Rosell et al, станет первым изысканием, в котором тактика терапии будет базироваться на сведениях индивидуального генотипа пациента (218,219). Данные приведены в таблице 32.

 

Таблица 32.

Режим GILT – изыскания, выбор терапии в зависимости от генного анализа.

Режим GILT – изыскания, выбор терапии в зависимости от генного анализа. EvroApteka

Заключительная часть.

В настоящее время состояние проблемы терапии диссеминированного и местнораспространенного немелкоклеточного рака лёгкого можно обозначить нижеприведёнными положениями:

1. За последние 10 лет стали известны новые препараты (иринотекан, Гемзар, Навельбин, Таксотер, Таксол), использование которых, наравне с платиновыми производными при НМРЛ неоперабельного вида, дало возможность отнести данный вид рака к образованиям, которые являются к химиотерапии чувствительными.

2. На данный момент химиотерапией стандартного вида первой линии при 3-4 стадии НМРЛ признаны следующие режимы:

- цисплатин и Гемзар;

- цисплатин и Навельбин;

- циспалтин и Таксотер;

- цисплатин и Таксол;

- карбоплатин и Таксол.

Использование этих схем даёт возможность констатировать общую эффективность у 40-60%  пациентов при выживаемости в течение года 31-50%.

3. В некоторых изысканиях было продемонстрировано, что применение современных схем лечения лаёт возможность повысить качество жизни пациентов и их выживаемость.

4. На базе осуществлённых многочисленных изысканий не продемонстрировано объективное преимущество той или иной вышеприведённой схемы по отдалённым итогам и по эффекту воздействия. Выбор схемы терапии осуществляется, ориентируясь на общее состояние пациента, переносимость и на спектр токсичности. Для пациентов, обладающих непереносимостью к цисплатину, как уже было отмечено в изысканиях Georgoulias и Danson, применение «дуплетов» (неплатиновых), которые содержат Гемзар и Навельбин либо какой-нибудь таксан, полностью эквивалентны.

5. До сегодняшнего дня не потеряла актуальности схема цисплатин + Вепезид, широко применяемая при отсутствии возможности использовать лечебные средства нового поколения.

6. Есть мнение, нуждающееся в последующем доказательстве, о том, что схемы, содержащие платину, по своему эффекту более предпочтительны, нежели схемы без платиновых производных.

7. При образовавшейся лекарственной стабильности на первой линии лечения либо при резистентности (первичной) образования есть возможность осуществить вторую линию лечения с применением лекарственных средств нового поколения (иринотекан, Таксотер, Таксол). 

8. Попытки повышения эффекта от химиотерапии комбинированного типа при применении сочетания трёх и более лечебных средств вызывают существенное повышение токсичности терапии. Эти схемы не обладают объективным преимуществом перед режимами с двумя компонентами, требуется последующее их исследование.

Благодаря формированию наук фундаментального характера, определены ряд новых мишеней для возможного влияния на них с целью получения контроля за формами опухоли химиорезистентных видов, повысить эффект от лучевой и химиотерапии. Новые мишени содержат в своём составе запрограммированную смерть клеток – апоптоз (UCN-01, подавители протеинкиназы С, Ad-p53), пути (биохимические), которые стимулируют пролиферацию опухоли (подавители фарнезилтрансферазы, антитела моноклональные к Нег-2, Иресса), ангиогенез тумор-ассоциированный (подавители тирозинкиназы, моноклональные антитела, подавители металлопротеиназ матрикса (приномастат), маримастат). Также перспективным направлением в терапии немелкоклеточного рака лёгкого является генное лечение.

Становится понятно, что возникает эра «таргетного» лечения как при немелкоклеточном раке лёгкого, так и при других видах злокачественных образований. Изыскания при немелкоклеточном раке лёгкого следуют одними из первых. Они исследуют «таргентные» агенты – генная терапия и вакцины в сочетании с химиотерапией, антиангиогенные агенты, модуляторы трансдукции (сигнальной) с надеждой на то, что будут установлены лучшие итоги, если сравнивать с одной лишь химиотерапией.

Допустимо, что итоги данных изысканий в ближайшее время позволят изменить кардинально наши взгляды на терапию немелкоклеточного рака лёгкого неоперабельных форм.

 

8 495 960 18 37

Вход на сайт
Логин:
Пароль:
Оформить
Ваша корзина пуста
Поиск
Спецпредложения

Материалы сайта EvroFarm.su не являются публичной офертой и носят исключительно информационный характер.Инструкции, описания лекарств и болезней из материалов сайта - не являются рекомендацией к применению.Все назначения к применению тех или иных лекарств делает исключительно врач, - не занимайтесь самолечением.EvroFarm.su не продает лекарственные средства, но способствует приобретению и производит их экспресс доставку.

8 495 960 18 37
EvroFarm.su © 2009 - 2017 Логистика здоровья